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基因组中的“征服与被奴役”

基因组中的“征服与被奴役”
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  如果说基因是DNA(脱氧核糖核酸)串上的一盏灯,基因组就将成为一个无穷闪烁的灯环,因为数以千计的基因会在任何特定时间开启和关闭。加拿大多伦多大学分子遗传学教授蒂姆·休斯目前正在探寻隐藏在这场协调紧凑的灯光秀背后的规律,因为它一旦出现故障,疾病就会随之而来。

  基因由被称为转录因子的蛋白开启或关闭。这些蛋白和DNA上的精确位点结合以充当路标,告诉转录因子其目标基因就在附近。在最新一期《自然·生物技术》上,休斯及其团队发表了对最大一组人类转录因子(C2H2-ZF)的首个系统性研究成果。

  转录因子在发育和疾病形成中担当着重要角色,C2H2-ZF转录因子数超过700个,占据人类所有基因数的3%。大多数人类C2H2-ZF蛋白与小鼠等其他生物体的完全不同,这意味着科学家无法将动物研究成果适用于人类C2H2-ZF。休斯研究小组发现,C2H2-ZF如此丰富多样的原因在于,它们中的多数在进化过程中形成了避免人类祖先基因组遭受“自私DNA”损害的防御能力。

  自私DNA是一种寄生DNA,其唯一目的就是繁殖一种人类基因组病毒。它们利用细胞的资源来制作自身的副本,并随机插入整个基因组,沿途制造有害的变异。几乎一半的人类基因组由自私DNA组成,自私DNA来自古代的逆转录病毒,其亦可将DNA插入宿主基因组中。当这种情况发生在卵子或精子中时,病毒DNA被传递幸运飞艇给下一代,而自私DNA就此成了内生性逆转录因子(ERE)。

  进化生物学家认为,自私DNA有助于使基因组变得更大,给自然选择增添了额外的DNA材料。但休斯的研究数据表明,ERE占据了这场进化军备竞赛的中心舞台,这种变化催生了C2H2-ZF这个蛋白新组群。休斯称,这是一个从古到今的“征服与反征服”的精彩故事。C2H2-ZF最初进化成能关闭ERE、随着新的ERE入侵人类祖先的基因组,新的C2H2-ZF就会出现以防止其破坏基因的功能。这就解释了C2H2-ZF在不同的生命体中既丰富又多彩的原因。

  此项研究表明,ERE是转录因子本身进化中的真正驱动力。所有的哺乳动物都有一大堆特定转录因子可静默ERE,而ERE和这些新的转录因子在不同的脊椎动物中也是不同的。这些ERE现在是无害的,因为其已有几百万年的古老历史。随着时间的推移,其累积的变异以恒定的速度布满整个基因组,最终的结果是其失去了繁殖和移动的能力。

  C2H2-ZF则开始承担新的角色,其使用分散在基因组中的ERE作为DNA对接位点,从这里对邻近基因进行控制。曾作为征服者的ERE最终落得“被奴役”的下场。

  休斯介绍了这一过程中的一个精妙例证。C2H2-ZF的一个家族成员ZNF189转录因子逐渐进化成可静默一个具有一亿年古老历史的LINE L2逆转录因子。LINE L2现在已处于非活动状态,但ZNF189仍然与L2绑定,因为它要使用L2残余到达其他的基因。

  L2序列的残余恰好位于驱动大脑和心脏发育的基因附近。所以,ZNF189担当了塑造这些幸运飞艇器官的新角色,这一安排通过自然选择得以保留下来,因为它对胚胎的形成有益。类似于L2曾经担当的角色,ZNF189可能会关闭“大脑基因”,但在心脏细胞中,其实际上可能发挥着开启基因的作用,因为它已失去了可形成关闭功能的那一部分。

  休斯说,ERE“征服与被奴役”的故事正是基因组在进化中如何形成可塑性的一个美丽的例证。